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硒抗肝癌的作用机制

抗肝癌的作用机制

有效抗癌找硒教授,你好,我是曹三玲。每天写一篇文章,分享我对癌症康复的研究和经验,这是第1535篇文章,希望对你的康复有帮助。

大量研究结果表明,有抗肝癌的作用,但其作用机制还不是很清楚。目前认为的抗癌机制可能涉及下列几个方面。

一、抗增殖作用

1、硒是癌基因表达的调控因子

大量研究表明(Fleming,2001;Youn,2001),硒具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。

通过抑制蛋白质和DNA的生物合成,硒对细胞周期中的有丝分裂(M期)有延迟作用,同时延长细胞有丝分裂前的静止期(G2期),并为DNA修复创造条件。

硒的这种作用在对小鼠肝局部切除(PH)后再生的研究中得到证实。

当给予PH手术后的小鼠低硒饲料时,肝细胞的生长呈现异常加速状态,而这些新生细胞发育不完善,生命周期较短;补硒后肝的再生速度恢复正常。

硒可能是通过抑制和调节受增生刺激细胞的增生来降低细胞恶变的。

于树玉等(1993)报道,硒对肿瘤细胞有促进分化、抑制分裂的双向调节作用,在化学致癌过程中,硒对抗致癌物引起的许多生化变化,对始发及促发阶段皆有抑制作用,并刺激c-fos基因的表达而对c-myc基因的表达有抑制作用。

因此认为硒是癌基因表达的调控因子。

2、硒抑制蛋白激酶C的活性

蛋白激酶C(PKC)在传导生长因子和有丝分裂原的增殖信号中有重要作用,因而与细胞增殖的关系密切。

有研究表明(Gopalakrishna,2001),高活性表达的PKC对于细胞癌变和其增殖状态的维持是必需的,对PKC有抑制作用的化合物,很可能是有效的抗癌药物。

于树玉等(1993)报道,硒能明显抑制肿瘤细胞的生长增殖,同时,使肿瘤细胞中PKC的活性明显受到抑制。

对来源于小鼠脑组织的PKC粗提液做体外实验,发现硒可以抑制酶的活性,并随浓度(1~10pg/mL)增加而增强,呈剂量-效应关系。

因此可以认为,硒的抗癌用与调节蛋白激酶系统有关,并在其中直接或间接地发挥了重要作用。

研究还发现,硒与癌细胞共同孵育后,不但抑制了PKC活性,而且改变了PKC亚细胞分布。

PKC在胞内的定位决定了其活性是否表达,一般以无活性的形式存在于细胞质中,受到佛波酯(TPA)等促癌剂刺激后,就转移到膜上被活化,当硒与癌细胞共同孵育1h后,膜组分中高比例的PKC显著降低。

结果表明,硒主要抑制了膜组分中以活性形式存在的PKC。与此同时,研究还发现,cAMP增加,而cGMP(环鸟苷酸)下降(P<0.05),说明硒使癌细胞的信号传导系统发生了不利于其增殖分裂的生化改变。

PKC由胞质向膜上的转移,是传导TPA等增殖信号的基本步骤,PKC已被证明是促癌剂TPA的胞内受体。

因此,硒对PKC的影响可能是硒抗癌作用机制的中心环节。

二、硒与硫醇的反应

硒抗肿瘤作用与体内产生的硫醇和二硫化物密切相关。

用亚硒酸盐进行的许多抗癌实验中,都详细地研究了硒与各种硫醇的反应。

体外、体内实验均证明亚硒酸钠与硫醇(如GSH)反应生成硒代三硫化物(RSSeSR)和硒代二硫化物(RSSeH)。

在亚硒酸钠与GSH的反应中,GSSeSG很稳定,可以分离出来,它能够抑制大鼠肝细胞中的蛋白质合成,并表现出一定的抗肿瘤活性。

一系列证据提示,硒的抗癌效应最终与它促进细胞呼吸的能力以及有选择地氧化调节蛋白质的SH基转化到S-S键有关,现已确认硒可促进这类反应。

在离体肝细胞的培养液中加入亚硒酸钠,细胞中GSSG/GSH的比率明显升高,毗淀核苷酸氧化物的含量也同步增加。

由此推测,细胞的GSH或GSSG变化可能会影响细胞因子或其他有SH基和S-S键的生物活性蛋白质的氧化及还原形式的平衡浓度。

因此,硒化合物可能通过催化某些关键的SH基和S-S键的氧化还原反应,激活或抑制细胞生长因子和其他功能蛋白质,而起到“氧化还原开关”的作用,达到对细胞增殖和分化的调控。

研究表明,疏基化合物如GSH能增强亚硒酸钠的细胞毒性。

亚硒酸钠的细胞毒作用依赖于细胞内一定浓度的疏基化合物的存在,这些作用包括已知DNA、RNA的合成和细胞克隆的形成。

他们还进一步研究了亚硒酸钠与胞内疏基化合物的反应产物,认为硒代三硫化物具有直接的细胞毒作用。

苯并芘(B[a]P)诱导的荷瘤Wistar大鼠口服含有5ug/mL亚硒酸钠的0.1%GSH溶液,其具有很好的抑瘤效果。

耐药性肿瘤细胞内含有较高浓度的GSH因而它对亚硒酸钠的细胞毒作用可能比相应的非耐药性细胞株更为敏感。

通过亚硒酸钠对耐药性人类卵巢肿瘤细胞(NIH:OVCAR-3)和非耐药性细胞A2780的毒性作用,包括对细胞增殖、存活率以及对固体基质吸附的影响,可以证实这一推测。

鉴于目前癌症化疗中存在严重的耐药性问题,这一结果为硒化合物用于治疗某些耐药性肿瘤提供了重要依据。

如前所述,如果硒是通过催化来控制细胞的蛋白质及有关因子的SH基和S-S键的氧化还原作用调节细胞的增殖,则硒的效应依赖于氧的压力。

在Carbogen气氛中(93.5%O2,6.5%CO2),大鼠肝细胞由75 Se-Na2SeO3合成二价硒醚的速度比在空气中要慢,而且只有氧压较低时才能形成,细胞所供给的氧量极大地影响着硒的代谢作用。

由此推测,硒的抗肿瘤作用在缺氧条件下受到抑制,而当氧分压较高时,这种作用将随之增强。

硒的抗肿瘤活性与硒对细胞呼吸的刺激作用有关。

在Na2SeO3-GSH组成的化学模拟体系中观察到,当有溶解或H2O2存在时,体系内有大量的活性氧自由基特别是O2产生,硒化合物存在毒性自由基机制,即硒化合物的毒性与其催化产生活性氧有关。

活性氧在硒化合物对肿瘤细胞的细胞毒作用中扮演了重要的角色。

三、硒对癌细胞遗传物质的影响

通过小鼠遗传突变性试验和人类淋巴细胞培养试验,证明硒对有活性的化学复合物诱发的细胞遗传突变性有抑制作用。

硒干扰了致癌剂所引起的姐妹染色体的交换率增加。

另有报道亚硒酸钠(SS)可以使诱导培养的人淋巴细胞染色体发生畸变。

SS还可减少N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)诱导的中国仓鼠CH2B2细胞染色体损伤。

SS可能与致癌剂相互竞争,通过改变细胞的代谢、细胞膜或染色体结构,减轻致癌物对DNA的损伤。

四、硒抑制癌细胞的能量代谢

有实验证实,硒还可以通过选择性作用于肿瘤细胞的许多生化代谢活动而达到其抗癌作用。

SS能抑制肝癌细胞线粒体氧化磷酸化的某些环节,阻断肝癌线粒体氧化磷酸化途径。

于树玉发现(1993):

①SS对正常肝线粒体的老化膨胀有促进作用,其作用随硒的浓度(10-6~10-3mol/L)升高而增强,但随老化时间的延长,硒的作用逐渐消减而随后与对照组接近。

而在相同条件下,硒对肝癌细胞线粒体的老化膨胀却表现出拮抗作用,其作用随硒的浓度(10-6~10-3mol/L)升高及老化时间的延长而加大。

②SS对正常肝线粒体ATP酸活性有刺激作用,其作用随硒浓度升高而加大,当硒浓度为10-3mol/L时,ATP酶活性为对照组的3倍。

而在相同条件下,硒对肝癌线粒体ATP酶活性无明显影响。

③10-3mol/LSS对正常肝线粒体的氧化功能有刺激作用,可抑制肝癌线粒体氧化谷氨酸和丙酮酸,但不抑制对苹果酸、琥珀酸及抗坏血酸的氧化。

由此可见,亚硒酸钠的作用不在呼吸链上,亚硒酸钠似乎是抑制了谷氨酸、丙酮酸脱氢酶系统的某些环节。

以上结果提示,硒能调控干预肝线粒体的结构和功能,选择性地限制肝细胞能量代谢,从而起到抑制癌细胞生长的作用。

此外,肿瘤细胞的产能代谢除氧化磷酸化之外,有氧酵解也占有十分重要的地位。

于树玉从SS对正常肝细胞和腹水型肝细胞的有氧酵解以及对有关酶的不同影响,考察了硒的抗癌作用机制。

研究发现:SS浓度在10ug/mL以下时,对正常肝细胞有氧酵解速度无明显的影响;而对肝癌细胞有氧酵解有抑制作用,其抑制作用和SS浓度成正比,2ug/mL、5ug/mL、10ug/mLSS分别抑制有氧酵解10%、24.3%、59.2%。

②正常肝线粒体结合的己糖激酶活力很低为0.008单位,而肝癌细胞该酶活力为0.440单位,是正常肝的50倍。

SS浓度小于10ug/mL时,对正常肝线粒体结合的己糖激酶活力没有明显作用,同样条件下,SS能抑制腹水型肝癌细胞该酶的活力,1pg/mL、5ug/mL、10ug/mLSS分别抑制其活力的16.7%、33.2%、43.7%。

正常组织有氧酵解速度很低,细胞恶变后其能量代谢发生改变,酵解速度提高,这是肿瘤细胞最显著的生化改变之一。

肿瘤恶性程度越高,这一趋势越明显。

肿瘤中由酵解产生的ATP大量增加,在腹水型肿瘤中,这一部分ATP可达总ATP的50%。

在腹水型肿瘤中,通过有氧酵解利用葡萄糖作为主要能量来源,抑制肿瘤的糖酵解会降低细胞ATP水平,引起细胞生化代谢(特别是蛋白质合成代谢)的抑制,许多化疗药物可以抑制肿瘤糖酵解或(和)呼吸作用,从而引起肿瘤细胞损伤直至死亡。

于树玉结合他们所证实的亚硒酸钠(SS)对肝癌细胞有氧酵解的抑制,得出SS对肿瘤细胞的两条功能途径都有抑制作用,从而阻断了肿瘤细胞的能量供应,这可能是SS抑制肿瘤生长的机制之一。

SS对肿瘤交界的抑制除对肿瘤产生直接作用外,还对宿主的代谢产生一定影响。

糖酵解被认为是晚期肿瘤患者“恶病质”的主要原因之一。因此,控制肿瘤组织的高糖酵解,能够改善宿主的身体状态,增强机体抗肿瘤作用。

生物学效应差异的基础是分子差异,与正常细胞比较,肿瘤细胞的酵解代谢有很大不同。

肿瘤细胞酵解的限速酶活力上升,其中,已糖激酶与肿瘤的高糖酵解关系最为密切。

这是由于在正常组织中,该酶活力很低,却在肿瘤组织中,该酶活力上升,并且主要分布于线粒体上,又称为线粒体结合的己糖激酶。

研究显示,肿瘤线粒体结合的己糖激酶活力越高则肿瘤糖酵解的速度越高。

抑制该酶的活力,即可以抑制肿瘤的糖酵解通路。

因此,Na2SeO3对线粒体结合的己糖激酶活力的抑制,是其抗肝癌的分子基础;具体可能与己糖激酶同工酶在正常和癌变细胞中的类型和通路不同有关。

硒教授请你记住:癌细胞是你体内的细胞,你才是它的主人,今天它淘气了,不听话,你不能放任它不管。

你是主人,你负责着体内亿万的细胞,难道你还怕那淘气的癌细胞?你可以把淘气的癌细胞管好的,所以相信自己!加油!

如果在抗癌的过程中,你感觉孤单,感觉无助,感觉绝望,不知道应该怎么办,你都可以找硒教授聊一聊。

硒教授曹三玲个人简介癌症康复专家硒应用专家互联网硒应用培训导师

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