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硒抗结直肠癌的作用机制

抗结直肠癌的作用机制

有效抗癌找硒教授,你好,我是曹三玲。每天写一篇文章,分享我对癌症康复的研究和经验,这是第1537篇文章,希望对你的康复有帮助。

一、抗氧化损伤作用

结直肠癌的发生是一个多阶段、多因素的过程,有研究表明自由基暴露和抗氧化防御系统的失衡可能导致机体氧化应激和大分子攻击,从而改变细胞信号传导通路和基因表达,并出现细胞功能障碍,促进结直肠癌的病理生理过程发展。

是人体中谷胱甘肽过氧化物酶(gluthathiome perox)的活性中心,GPx1在人体中扮演着细胞膜内脂质自由基抗过氧化物的角色,主要是保护机体生物膜在结构和功能上的完整性。

体外和体内研究的结果表明一旦机体缺硒,GPx1蛋白水平及酶活性就会显著降低,细胞生物膜将受到过氧化物自由基的破坏,使DNA受到损害,可能导致DNA突变。

通过调节氧化还原反应的信号路,影响细胞增殖、分化以及代谢,最终导致肿瘤的发生并促进肿瘤的发展。

二、影响某些化学致癌物的代谢

化学致癌物诱导学说是结直肠癌的病因学中很重要的一部分。

为了研究对化学致癌物诱导的结肠癌的影响,Finley(2000)等把结肠癌的肿瘤前病变——异常隐窝灶(aberrant crypt focus,ACF)作为一种生物标志物,用来检验高硒食物能降低化学致癌物诱导结肠癌发生率的假说。

他们以Fisher-344大鼠为实验对象,在喂养大鼠的饲料中加入不同剂量的硒,并在实验早期给大鼠注射相同剂量的化学致癌物,11周后比较不同分组大鼠ACF出现的数量,最终实验结果表明食用硒剂量越高的大鼠ACF数量越低。

这个结果也证实了硒能抑制化学致癌物引起的肿瘤发生主要是在化学物致癌的起始和促进阶段。

其相关机制可能是硒在癌变早期降低了能激活致癌物的羟化酶如芳香胺羟化酶的活性,并提高能解除致癌物毒性的葡萄糖醛基转移酶的活性,从而阻断致癌物在机体内的活化代谢,也就无法产生能诱导基因突变或蛋白失活的代谢产物,最终保持细胞的正常生理功能,降低了机体癌变风险。

三、增强机体免疫功能

硒通过增强机体免疫功能可以在抗肿瘤过程中发挥重要作用。

已经有体外实验证实硒与葡聚糖结合后可以通过增强免疫反应来抑制癌细胞生长。

Yazdi等(2012)进行的动物实验结果表明,经过纳米硒颗粒处理的实验组小鼠存活率明显更高,并且纳米硒颗粒还可刺激干扰素7(IFN7)和白细胞介素-12(IL-12)生成。

Hoffmann等(2010)通过小鼠实验表明硒的免疫增强作用机制可能是硒增加了IL-2及其受体高亲和力链的表达,并使Thl/Th2平衡向Thl表型倾斜,导致IFN7和CD40配体水平升高,还能增加CD4+T细胞的游离硫醇水平,最终介导CD4+T细胞的受体信号增加,使CD4+T细胞反应升高。

四、诱导肿瘤细胞凋亡

硒还可以通过影响肿瘤细胞信号通路来诱导肿瘤细胞凋亡。

Yang等(2015)研究了亚硒酸钠与结直肠癌细胞凋亡的关系,通过蛋白质印迹法检测亚硒酸钠处理后结直肠癌细胞和小鼠异种移植肿瘤模型的凋亡和自噬标志物。

结果发现在两个结直肠癌细胞系中,亚硒酸钠通过诱导细胞自噬达到使肿瘤细胞凋亡的效果,其机制被证实可能与硒影响了肿瘤细胞的信号传导通路有关。

最近的研究表明硒可以通过活性氧(reactive oxygen species,ROS)介导PTEN调控的AKT/Fox03a/Bim信号通路来诱导肿瘤细胞凋亡。

另外也有研究证实了硒可以通过升高肿瘤细胞内Ca2+、Mg2+、ROS浓度以及降低pH值和线粒体膜电位,从而诱导肿瘤细胞凋亡。

五、影响癌基因与抑癌基因的表达

结直肠癌发生过程中会发生许多突变事件,包括抑癌基因(如APC、DCC、p53)的杂合性丧失及癌基因(如K-ras、c-myc)的激活。

最近有研究证实了硒可以影响机体癌基因与抑癌基因的表达。

Hosseinzadeh等(2017)通过研究硒对人脐带间充质干细胞端粒酶活性影响的体外实验,结果表明补充亚硒酸钠后,癌基因(c-myc)的表达水平明显降低,而p53的表达水平则明显升高,并通过抑制端粒酶的活性来阻止肿瘤发生发展及癌细胞的增殖。

六、抑制肿瘤血管生成

抗血管生成被认为是癌症治疗的有效策略,因为不受控制的肿瘤生长依赖于肿瘤血管生成和足够的血液供应,因此阻断血管生成可能达到抑制肿瘤生长的效果。

Sun等(2014)在鸡胚胎绒毛膜试验中对发光钉修饰纳米硒颗粒进行了体内实验,通过荧光共聚焦显微镜和透射电镜成像研究发现它可以抑制碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)处理的鸡胚胎绒毛膜的发育。

这些发现表明发光钉修饰纳米硒颗粒可以抑制血管生成,其机制可能与抑制成纤维细胞生长因子1型受体(fibroblast growth factor receptor 1,FG-FR1)及其下游蛋白激酶(ERK、AKT)的激活有关。

七、抑制肿瘤细胞周期进展

有证据表明,硒具有很大程度上是通过硒蛋白介导的防癌特性。

硒蛋白参与多种细胞信号通路的调节,其中许多与结直肠恶性肿瘤有关。

研究表明(Tsuji et al.,2012),小鼠结肠癌细胞中15kDa硒蛋白(SEP15)的靶向性下调导致了癌症表型的逆转。

通过SEP15基因敲除小鼠的化学诱导结肠癌模型,证明缺失SEP15基因敲除小鼠对异常隐窝病灶的形成具有保护作用,高膳食硒水平对异常隐窝病灶的形成没有显著影响。

鸟苷酸结合蛋白-1(GBP-1)被认为是炎症性疾病中的一个激活标志物,在人类结直肠癌患者中,GBP-1的上调与非常显著的5年生存率的增加有关。

在SEP15基因敲除小鼠的血浆中可以观察到较高水平的干扰素-y以及GBP-1 mRNA和蛋白的表达明显上调。

硒蛋白H是细胞周期进展和防止不受控制的细胞增殖的关键调控因子,硒影响癌症起始和进展的机制可能与硒蛋白H有关,Bertz等(2018)在人类结直肠癌细胞的敲除研究发现,硒蛋白H敲除细胞显示了更快的细胞周期转换,高水平的硒蛋白H对细胞增殖及细胞有丝分裂的G/S期有显著的抑制作用。

Chigbrow(2001)在实验室中通过分析硒代蛋氨酸在结肠癌细胞中的细胞周期效应发现,硒抑制肿瘤细胞周期进展的机制可能与硒调节有丝分裂细胞周期蛋白B的RNA表达和CDC2激酶活性有关。

因此硒抑制肿瘤细胞周期进展可能是多种机制造成的。

由于氧化应激增强,炎症性肠病患者患结肠癌的风险增加。

而由于营养缺乏,这些患者的抗氧化防御能力也有所下降。微量营养素硒是硒蛋白生产所必需的,并通过硒蛋白P SEPP1)从肝脏转运到靶组织。

靶组织也会产生SEPP1,它被认为具有内源性抗氧化功能。已经证明,SEP1单倍体不足或突变扰乱了硒的运输或SEPP1的酶域,由于基因组不稳定性的增加和促癌微环境的促进,结肠炎相关的癌症发生增加。

SEPP1功能降低明显增加M2极化的巨噬细胞,提示SEPP1在巨噬细胞极化和免疫功能中起作用。

此外,与部分缺失相比,SEPP1的完全缺失显著减轻了肿瘤负担,部分原因是细胞凋亡增加。

SEPP1缺失的细胞培养显示出更多的干细胞特征,伴随着ROS产生的增加,DNA损伤、增殖、细胞存活率下降,以及Wnt信号对H2O2介导的氧化应激的调节,说明硒蛋白SEPP1可能通过影响基因组稳定性、炎症微环境和上皮干细胞功能来影响炎症性肿瘤的发生。

硒水平降低通常与结直肠癌风险增加相关。

虽然在许多情况下确切的机制仍未阐明,但硒蛋白似乎影响了多条信号通路,这些信号通路反映了通常被作为“癌症标志”的癌细胞特性。

特别是通过调节氧化应激、细胞凋亡或炎症和免疫反应直接或间接与氧化还原稳态相关的硒蛋白(如GPx1~4、TrxR1、SELENOF、SELENOP),以及与典型的Wnt/B-连环蛋白信号通路相关的硒蛋白(如DIO3、GPx2、TrxR3、SELENOP),似乎对结直肠癌的风险和发展有直接影响(Peters et al.,2018)。

其原因很可能是氧化还原稳态网络中的信号通路与经典的信号转导通路在每个癌症标志和启动特性上都是一样的,这些通路的失衡可能是肿瘤发生和发展的驱动力,从而最终影响结直肠肿瘤的发生。

另一方面,近年来有证据表明肠道微生物群在结直肠癌发病机制中起着重要作用。

因为膳食硒和硒蛋白的表达似乎都调节肠道菌群,这进一步使硒蛋白与氧化还原稳态和炎症联系在一起。

人类基因组研究已经将硒蛋白基因中的各种SNP与结直肠癌的风险联系起来,并且有强有力的证据表明,许多硒蛋白SNP具有功能(如GPx1~2、SELENOP、TrxR1)。

因此,尽管一些硒蛋白的功能仍有待阐明,但通过体外、体内和来自人类临床试验的证据,已经为几种硒蛋白与结直肠癌的发生或进展提供了强有力的联系。

因此,硒蛋白可以为癌症治疗或预防策略提供靶点,而且有必要进行更多的体外、动物和临床研究来阐明这种潜力。

硒教授请你记住:癌细胞是你体内的细胞,你才是它的主人,今天它淘气了,不听话,你不能放任它不管。

你是主人,你负责着体内亿万的细胞,难道你还怕那淘气的癌细胞?你可以把淘气的癌细胞管好的,所以相信自己!加油!

如果在抗癌的过程中,你感觉孤单,感觉无助,感觉绝望,不知道应该怎么办,你都可以找硒教授聊一聊。

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